| 主任研究者 | 横谷 進 | （国立成育医療センター第一専門診療部） | |
| 分担研究者 | 島津 章 | （国立病院機構京都医療センター臨床研究センター） | |
| 田中弘之 | （岡山済生会総合病院小児科） | ||
| 和田尚弘 | （静岡県立こども病院腎臓内科） | ||
| 寺本 明 | （日本医科大学脳神経外科） | ||
| 永井敏郎 | （獨協医科大学越谷病院小児科） | ||
| 長谷川奉延 | （慶応義塾大学小児科） | ||
| 羽ニ生邦彦 | （羽ニ生クリニック） | ||
| 堀川玲子 | （国立成育医療センター内分泌代謝科） | ||
| 藤田敬之助 | （大阪市立総合医療センター小児内科） | ||
| 向井徳男 | （旭川医科大学医学部小児科） | ||
| 伊藤純子 | （虎の門病院小児科） | ||
本年度は、成長ホルモン（GH）療法の治療効果に及ぼす諸因子の研究のうち、次の6課題につき報告する。
| １． | 日本人成長ホルモン分泌不全性低身長症のBMI（分担：長谷川奉延） |
| ２． | 症候性低血糖で成長ホルモン治療適応申請されたものの背景、治療効果（分担：向井徳男） |
| ３． | GH分泌不全症（GHD)の診断における血中IGF-1濃度測定の意義について（分担：島津 章） |
| ４． | プラダー・ウイリー症候群での側弯症の頻度と危険因子の検討（分担：永井敏郎） |
| ５． | 慢性腎不全患児の成長ホルモン治療における骨年齢の長期推移（分担：和田尚弘） |
| ６． | ターナー症候群の体格指数の検討について（分担：伊藤純子） |
1．日本人成長ホルモン分泌不全性低身長症のBMI
【最終目的】
日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患児の成長ホルモン治療前後の体格の変化をBMIにより検討する。
【今回の研究目的】
日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患児の成長ホルモン治療前の体格を身長年齢とBMIの観点から検討する。
【対象と方法】
成長科学協会データベースに保管されている1978〜1980年の未治療日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患児224例のうち以下を除外した159例（男児 131例、女児 28例）
身長年齢（0.5歳刻みの年齢）を1978-1981年日本人小児身長基準値（Helv Paediatr Acta 1987 42: 111-119.）から求めた。身長・体重からBMIを計算し、身長年齢相当としてBMIパーセンタイル値を計算し、各自のBMIパーセンタイル値を日本人小児BMI成長曲線にプロットした（Ann Hum Biol 2006 33: 444-453.）。
１） 身長年齢2歳未満：12例（男児 7例、女児 5例） ２） 年齢不明：2例（男児 1例、女児 1例） ３） BMI計算不可（身長あるいは体重のデータなし）：51例（男児 41例、女児 10例）
【成績】
男児BMI 中央値（範囲） 58.44（<0.01〜>99.99）パーセンタイル 90パーセンタイル以上 24/131(18.3%) 95パーセンタイル以上 15/131(11.5%) （図 男児GHD 参照）
女児BMI 中央値（範囲） 59.93（0.01〜99.79）パーセンタイル 90パーセンタイル以上 6/28 (21.4%) 95パーセンタイル以上 4/28 (14.3%) （図 女児GHD 参照） 
【考按】
日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症の身長年齢相当の肥満頻度は高い。
今後成長ホルモン治療前後のBMIパーセンタイル値の変化を検討する。
２．症候性低血糖で成長ホルモン治療適応申請されたものの背景、治療効果
この593名の中から申請時の年齢が1歳未満のものに限定すると男18名、女13名の計31名となった。申請時月齢は平均4.3か月、平均身長SDスコアは-2.30で、平均在胎週数39.0週（29-42週）、平均出生体重2963g（1080-4168g）であった。分娩胎位は頭位21例、骨盤位1例で、残り9例は帝王切開（理由は不明）であった。新生児仮死5例、重症黄疸6例、遷延黄疸16例。LT4投与4例、cortisol投与7例。染色体検査は9例で施行され、異常者なし。IGF-1の平均は18.5ng/ml（n=17）で、負荷試験時のGH頂値が10ng/ml以上のものは3例であった。申請者背景として複合型下垂体ホルモン欠損症、汎下垂体機能低下症、下垂体前葉欠損、下垂体茎断裂、下垂体低形成の記載が合わせて23例（74％）に認められた。
今後は2歳ないしは3歳未満に限定した場合の申請者抽出を行って比較解析を行い、その背景について調査していきたい。さらに、抽出された申請者におけるGH治療効果について検討していく予定である。
3．GH分泌不全症（GHD)の診断における血中IGF-1濃度測定の意義について
−トランジション年齢における重症GHD患者のスクリーニング−
【Key words】
Insulin-like growth factor, Growth hormone deficiency, Adolescence, Transition
【諸言】
GH分泌不全症（GHD）の診断は、病歴、臨床症状およびGH分泌刺激試験を中心とした検査所見により行われる。厚生労働省の難治性疾患克服研究事業による「間脳下垂体機能障害に関する調査研究班」が策定した診断の手引き1）において、血中IGF-1濃度は診断の参考所見にとどまる。小児期発症GHD患者で成人期以降のGH補充を必要とする症例を適切に選択するため、日本小児内分泌学会から「成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン2）が示されている。
本研究の目的は、トランジション年齢におけるGHD診断の血中IGF-1濃度測定の意義を明らかにすることである。そのため、GH・関連因子検討専門委員会により検討された我が国の健常人における17-24歳までの血中IGF-1濃度の基準範囲を基に、小児期発症の重症型GHD患者で血中IGF-1濃度を測定してGHDスクリーニングのカットオフ値の設定を試みた。
【対象および方法】
GH・関連因子検討委員会で検討された17-24歳の健常人(男149例、女142例：文献3、4、5）および成人GH分泌不全症の臨床試験に登録された患者で18-24歳の小児期発症重症型GHD(男34例、女33例)を対象とした。IGF-1の測定は第一ラジオアイソトープ研究所のIRMAキットを用いた。
【結果および考察】
男女を合わせた健常人における血中IGF-1濃度の中央値は、17歳:374ng/ml、20歳:257ng/ml、24歳:208ng/mlと17歳から24歳まで比較的急速に低下した。GHD患者の血中IGF-1濃度はいずれも低く、18-20歳:18.4〜167ng/ml、21-24歳:11.6〜144ng/ml(22歳で231ng/mlの1例を除く）に分布した。トランジション年齢における重症GHD患者スクリーニングのカットオフ値を17-20歳:200ng/ml未満、 21-24歳:150ng/ml未満に設定すると、 健常人でカットオフ値以下を示したのは17-20歳:116例中16例(13.8%)、21-24歳:175例中20例(11.4%)であり、偽陽性率は11.4〜13.8%と計算された。
わが国の移行ガイドラインでは、1ヶ月間GH治療を中断した後、GH分泌刺激試験を再検討することになっている。一方、欧州小児内分泌学会（ESPE)および米国内分泌学会が公表したガイドライン6、7)では、血中IGF-1濃度が−2SD以下であればトランジションにおいてGHDの診断基準に組み入れられている。最近発表されたGrowth Hormone Research Society(GRS)のコンセンサスガイドライン8）においても同様で、小児期発症患者で成人期以降も重症GHDとなる高リスク群では、IGF-1の著明な低下があればGH負荷試験を省略できるとしている。
成人GHDにおけるIGF-1濃度は、中年期以降では健常人の基準範囲内に入る症例が多く認められる。しかし、今回検討したトランジションの年齢層では健常人のIGF-1濃度は高値を示し、一部にオーバーラップがみられるが、重症GHD患者のIGF-1濃度と判別可能であった。今後、わが国で上記で定めたカットオフ値を用いて成人期以降もGH補充療法が必要な小児期発症GHD患者を積極的にスクリーニングすることが望まれる。
【結論】
トランジション年齢における健常人の血中IGF-1濃度の基準範囲を再検討し、重症型GHD患者スクリーニングにおけるカットオフ値は17-20歳:200ng/ml未満、21-24歳:150ng/ml未満に設定するのが妥当である。
本研究の一部は、厚生労働省難治性疾患克服研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班、財団法人成長科学協会成長ホルモン治療研究専門委員会および成長ホルモン・関連因子検討専門委員会の研究助成を得て実施された。本研究のため臨床試験成績の一部を快く提供していただいた日本イーライリリー株式会社、ファイザー株式会社、日本ケミカルリサーチ株式会社、ノボノルディスクファーマ株式会社の各社に深謝する。
【参考文献】
１． 厚生労働省研究費補助金 難治性疾患克服研究事業「間脳下垂体機能障害に関する調査研究」(主任研究者 千原和夫） 成長ホルモン分泌不全性低身長症の診断の手引き(平成19年度改訂）および成人成長ホルモン分泌不全症の診断の手引き(平成18年度改訂）、平成19年度総括･分担研究報告書 ２． 横谷 進、ほか：成長ホルモン分泌不全性低身長症の小児期の成長ホルモン治療から成人期の成長ホルモン治療への移行ガイドライン。日本小児科学会雑誌 2006; 110: 1475-1479. ３． 島津 章、ほか：IRMAキットを用いたIGF-T、IGF-U、IGFBP-3測定の臨床的検討。第1報 成人期における検討．ホルモンと臨床 1996; 44: 1129-1138. ４． 藤枝憲二、ほか：IRMAキットを用いたIGF-T、IGF-U、IGFBP-3測定の臨床的検討。第2報 小児期における検討．ホルモンと臨床 1996; 44: 1229-1239. ５． 島津 章、ほか：日本人成人における血中インスリン様成長因子-T濃度の基準範囲について．ホルモンと臨床 2007; 55(4): 393-399． ６． Clayton PE, et al.: Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol, 2005; 152: 165-170. ７． Molitch ME, et al.: Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: An endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 1621-1634. ８． Ho KKY: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society and Endocrine Society of Australia. Eur J Endocrinol 2007; 157(6): 695-700
4．プラダー・ウイリー症候群での側弯症の頻度と危険因子の検討
【Keywords】
プラダー・ウイリー症候群、側弯症、成長ホルモン
【背景】
Prader-Willi Syndrome（以下PWS）は側弯の発生頻度が高いことが知られている。しかし本症の発生頻度が10,000から20,000人に１人と少なく、側弯症の病因、特徴などは、いまだ不明である。また成長ホルモン（GH）補充療法は、広くおこなわれるようになってきたものの、GH治療に伴う成長加速が側弯症を悪化させる可能性も危惧されている。
【目的】
この研究の目的は、日本人におけるPWSの側弯症を調査し１）その発生頻度とその年齢別の比較、２）GH治療の有無による側弯症頻度の比較とその年齢別比較、３）遺伝形式の違いによる側弯症頻度の比較、４）その側弯症の特徴の究明、５）重度側弯症（Cobb角≧40°）の特徴を明らかにし考察することである
【方法】
2002/11-2007/12に当院小児科に来院したPWSの患者126例のうち脊椎レントゲン撮影が施行された98例（男64、女34）を対象とした。年齢の中間値は12歳（１歳から５1歳）であり、診断方法は、全例fluorescence in situ hybridization法またはMetylation testにて確定された。染色体15q11-q13の欠失型（以下欠失）が78例、片親性ダイゾミー(以下UPD)や刷り込みセンター異常に起因する非欠失型20例であった。側弯症の評価は、Cobb角１０度以上を側弯症と定義した。以上の対象において、評価項目は１）側弯の頻度とその年齢別比較、２）GH治療の有無による側弯症頻度の比較、３）遺伝形式の違いによる側弯症頻度の比較、４）側弯のタイプ別解析（側弯部位、median age、遺伝形式、頂椎、平均Cobb角、重度側弯症の数）５）重度側弯症の解析（側弯のType、手術の有無、術式、Cobb角の推移と経時的なType間の移行、合併症、再手術）とした。
【結果】
1)PWS患者98例中39例（39.8%）に側弯症を認めた。性別は男27例、女12例であり、平均経過観察期間は、１年２ヶ月（6年3ヶ月−１日）であった。年齢別では、1〜5歳で19.2%(5/26)、11〜15歳で37.5%(6/16)、16〜20歳以上では各年齢とも50.0%以上であり年齢とともに側弯症の頻度が増加した。2)側弯症の頻度は、GH治療群で32.8%(19/58)、GH非治療群で50.0%(20/40)であり、両群間に統計学的有意差を認めなかった。3)遺伝形式による側弯症頻度は、欠失群で39.7%(31/78)、非欠失群で40.0%(8/20)であり、両群間に統計学的な有意差を認めなかった。4)側弯タイプは3つに大別できた。Type 1(Lumbar or thoracolumbar curve without thoracic curve)は56.4%(22/39) に認めた。Median age 15歳、欠失-18、非欠失-４であった。頂椎は、左凸側21例(T12-3、L1-1、L2-11、L3-6）、右凸側1例（L3-1）であった。左が凸側のLumbar curveは、43.2%(16/37)であり最も頻度が高かった。平均Cobb角は19.9°であり、重度側弯症は1例であった。Type 2(Double curve (thoracic curve and lumbar or thoracolumbar curve))は、33.3%(13/39) であった。Median ageは16歳、欠失10、非欠失3であった。頂椎は、腰椎・胸腰椎部は全例左凸側 (T11-2、 L1-3、 L2-6、 L3-2)であり 胸椎部は全例が右凸側(T9-9、T7-1、T8-1、T6-2)であった。平均Cobb角は、腰椎・胸腰椎部38.6°、胸椎が40.6°であり、重度側弯症は7例であった。Type 3 (Thoracic curve without lumbar curve)は、10.3%(4/39)であった。Median ageは20歳、欠失3、非欠失１であった。頂椎は、全例で右凸側（T8-2、T9-1、T11-1）であった。平均Cobb角は、34.5°であり、重度側弯症は1例であった。重度側弯症は９例に認められ、Type 2が77.8％（7/9）、Type１とType 3はそれぞれ11.1％（1/9）であった。６例に脊椎固定術（前方法３、後方法３）がおこなわれていた。経過観察中に２例でType1からType2への移行が認められた。合併症は、術後早期hockの脱転が1例にあったが、深部感染、神経障害、血管損傷などの重篤な合併症はなかった。再手術は固定部の上端の側弯の進行のため２例におこなわれていた。
【考察】
PWSにおける側弯の発生頻度は、37.4％で一般の特発性側弯症（1.5％）に比して高率であった。またGH使用の有無での側弯症発生頻度に優位差はなかったが、長期的なGH療法の効果は不明であり、今後も慎重に施行されるべきである。small hands やsmall feetなどは欠失に多いといわれているが、側弯症と遺伝形式に相関はなかった。PWSの側弯は、Type 1(Lumbar or thoracolumbar curve without thoracic curve)、Type 2(Double curve (thoracic curve and lumbar or thoracolumbar curve))、Type 3(Thoracic curve without lumbar curve)の３つに大別できた。本症患者での側弯症の特徴は、頂椎がL2と低く、左が凸側のlumbar curveが最も認められた。また重症側弯症は、Type２に多く、今後PWS患者の側弯症をフォローする時にダブルカーブの傾向を示す患者には慎重な経過観察が必要と思われる。
5．慢性腎不全患児の成長ホルモン治療における骨年齢の長期推移
【はじめに】
小児慢性腎不全における成長ホルモン（GH）治療の骨年齢に関しては短期報告のみである。なぜなら、諸外国では多くの小児慢性腎不全患者は移植へと移行するため長期データがなく、また長期データの報告は腎機能が正常化した移植患者のデータも多く含まれており、純粋な長期腎不全・透析患児のデータはほとんどない。本邦は移植が進まないことから長期透析患児が多く、小児PD研究会でGH未使用での透析患児の長期成長推移とGH使用後の長期身長データの推移を報告しているが、骨年齢は調査されていない。今回、長期慢性腎不全患児の成長ホルモン治療における骨年齢の経過について報告する。
【対象】
慢性腎不全によるGH治療のため成長科学協会に登録され、２年以上骨年齢の継続データの記載がある慢性腎不全患児１０７名で、男児６５名、女児４２名。
【結果】
全体の開始時における暦年齢(CA)は9.9±4.4歳で、クレアチニンクリアランス(Ccr)の平均は14.7ml/min/1.73m2、開始時身長SDSは-3.2±1.2であった。骨年齢(BA)は7.9±3.9で、暦年齢と骨年齢の差（CA-BA）の平均は2.0±1.4であった。男児６５名で、開始時CAは10.3±4.6歳、Ccr 14.8ml/min/1.73m2、身長SDS -3.1±1.2、BA 8.1±4.3歳で、CA-BAの平均2.1±1.3。女児４２名で、開始時CAは9.3±4.0歳、Ccr 14.6ml/min/1.73m2、身長SDS-3.2±1.2、 BA7.5±3.3歳、CA-BAの平均1.8±1.5と、男児と比較しCAで１年異なるが、身長SDS、腎機能は差がなく、CA-BAは男児より少なかった。
対象患者における治療開始１年後の身長SDSは-3.0±1.1、２年後-3.0±1.2、３年後-2.9±1.4、４年後-2.6±1.5、５年後-2.6±1.2であった。GH無治療では徐々に身長SDは低下するが、GH治療にて進行の低下を食い止めているがcatch upは目立たないという過去の報告と同様の結果である。
骨年齢の推移は、治療開始１年後のCA-BAは2.2±1.6、２年後CA-BAは2.4±1.5、３年後のCA-BAは3.0±1.9、４年後のCA-BAは3.0±1.5、５年後のCA-BAは3.2±1.6と徐々に大きくなった。男女差では、男児１年後2.4±1.6、2年後2.6±1.5、3年後3.3±2.0、4年後3.2±1.5、5年後3.4±1.7、女児１年後1.7±1.4、2年後2.1±1.4、3年後2.3±1.6、4年後2.3±1.5、5年後2.5±1.2であり、開始時の差がそのまま継続し、男女差による骨年齢の進行には差がなかった。
【考察】
今回の対象症例における身長SDSに関する成長ホルモンの効果は、従来の同様の結果である。慢性腎不全患児における成長ホルモン治療において、骨年齢の進行はないという報告が多いが、長期にわたる純粋な腎不全患児における骨年齢の経過の報告はほとんどなかった。今回長期にわたる骨年齢の経過観察では、暦年齢に対し進行することはなく、逆に骨年齢は遅延することが明らかになった。
6．ターナー症候群の体格指数の検討について
【背景】
１． ターナー症候群は、2000-2500出生に1人の割合で発症する比較的頻度の高い症候群である。 ２． ターナー症候群の成長は、一般の人々と違った成長パターンをとる(胎内での軽度発育遅延、乳幼児期の発育遅延、二次性徴の欠如･不足による発育遅延)。 ３． 一般集団に対しての小児肥満判定の最適の体格指数は定まっていないため、国によって判定基準に用いている体格指数は異なる。 ４． WHOは小児肥満判定に以前は、肥満度（Weight for height）を推奨していたが、最近では成人との整合性を考慮してBMIを推奨している。 ５． ターナー症候群の児は、成長に伴い肥満傾向にあるとされる。 ６． ターナー症候群に対する肥満の研究(例えば成長ホルモン治療の肥満に対する効果など)での評価項目に入る体格指数はBMIが代表として入っていることが多い。 ７． ターナー症候群といった成長パターンの違う集団に対して2つの体格指数の優劣については検討されていない。
【目的】
成長科学協会に登録された成長ホルモン治療開始前のデータを用いて、一般集団と成長パターンの違うターナー症候群の集団において、2つの体格指数：肥満度とBMIは年齢とともにどのように変化するのかを明らかにする。また、2つの体格指数による肥満判定は、実際にどの程度一致するのかを検討する。
【方法】
１． 成長科学協会に1991年から2004年にターナー症候群に対する成長ホルモン治療目的に登録された1867人から、420人を除外(核型不適当31人、成長促進治療既往264人、思春期徴候107人、思春期不明14人、20歳以上1人、データ不適当3人)し、1447人を対象とした。1447人の成長ホルモン開始前の身長体重データの中で、日本人小児におけるBMI標準曲線(Inokuchi M,et al. Ann Hum Biol 2006; 33: 444-53)との比較、および伊藤基準による肥満度(伊藤善也、 他．小児科臨床2003; 66: 1913-9をもとに算出)の両方の評価ができた1431人を最終的に検討した。 ２． 肥満度による肥満判定については、以前WHOでの肥満判定に推奨されていた肥満度を用いて、小児肥満判定基準の20％以上を肥満とした。 ３． BMIによる肥満判定については、日本では小児肥満判定にあまり使用されていないため、基準のコンセンサスは存在しないが、今回はパイロット的に 95パーセンタイルとして検討した。 ４． ターナー症候群は、年齢とともに肥満傾向にあるという過去の報告が存在するため、0-5歳をA群、6-10歳をB群、11-15歳をC群、16-18歳をD群として、年齢別の検討も行った。
【結果】
１．BMIおよび肥満度分布の年齢による変化
横軸に年齢、縦軸にBMI、BMI Zスコア、肥満度をとった散布図
BMI、肥満度とも5歳以降、年齢経過とともに一般集団に比して高値をとる。BMIの一般集団に対するSD値は、10歳前後をピークとして低下する傾向があるが、肥満度は、年齢とともに上昇する一方の傾向を示す。
２．肥満度とBMIの2つの体格指数を用いた肥満判定について
2つの肥満判定の一致率は、全体で76.45%であった。11歳以上の年齢群では、10歳以下の群よりも一致率が低かった。
【結論】
１． ターナー症候群においては、5歳以降、一般女児に比してBMI、肥満度とも高値をとる傾向を示した。 ２． 2つの体格指数による肥満判定には、乖離が存在し、年齢の上昇とともにその差は大きくなった。 ３． 伊藤基準の肥満度20％以上を基準とした方が、BMI95パーセンタイルを基準とするより多くの人を肥満と判定した。
【考察】
１． ターナー症候群の体格指数(BMIと肥満度)による肥満判定は、年齢とともに一致率が低下した。 ２． どちらの体格指数がより有効であるのか、また、肥満判定の基準をどこにおくべきかについては、本研究では評価できない。今後、たとえば二重エネルギーX線吸収法(DEXA法)のような体組成判定のゴールドスタンダードを基準に肥満判定を行い、2つの体格指数の感度・特異度を検討する研究などが必要であろう。 ３． 一般集団に対する小児肥満判定にBMIパーセンタイルが推奨されているが、臨床的にどのように利用すればよいかについて結論は出ていない。ターナー症候群集団において、肥満によるハイリスク群を定め、指導を行うためには、耐糖能異常、肝機能障害、心血管障害等の予後を左右する合併症と、BMI・肥満度との関連を検討することが必要である。その結果を解析する際には、ターナー症候群体格指数が今回報告のごとく、一般集団とは異なった年齢変化をすることを考慮に入れる必要がある。