| 主任研究者 | 横谷 進 | （虎の門病院小児科） | |
| 島津 章 | （京都医療センター臨床研究センター） | ||
| 田中弘之 | （岡山大学大学院医歯薬学総合研究科） | ||
| 和田尚弘 | （静岡県立こども病院腎臓内科） | ||
| 寺本 明 | （日本医科大学脳神経外科） | ||
| 永井敏郎 | （獨協医科大学越谷病院小児科） | ||
| 長谷川奉延 | （慶應義塾大学医学部小児科学教室） | ||
| 長谷川行洋 | （都立清瀬小児病院内分泌代謝科） | ||
| 羽ニ生邦彦 | （羽ニ生クリニック） | ||
| 堀川玲子 | （国立成育医療センター第１専門診療部） | ||
| 藤田敬之助 | （大阪市立総合医療センター小児内科） | ||
| 向井徳男 | （旭川医科大学医学部小児科） | ||
| 伊藤純子 | （虎の門病院小児科） | ||
本年度は、成長ホルモン（GH）療法の治療効果に及ぼす諸因子の研究のうち、次の6課題につき報告する。
| １． | GH分泌不全性低身長症におけるhGH治療へのvery good outcome及びvery poor outcome に関する検討（分担：羽二生邦彦） |
| ２． | 日本人成長ホルモン分泌不全性低身長症のBMI（分担：長谷川奉延） |
| ３． | 成人Turner症候群のフォローの現状についての検討（分担：藤田敬之助） |
| ４． | Prader-Willi症候群におけるGH治療効果（分担：向井徳男） |
| ５． | Prader-Willi症候群へのGH療法が、筋肉量と側弯症に与える影響（分担：永井敏郎） |
| ６． | 慢性腎不全のGH治療における、腎機能と成長、骨年齢の検討（分担：和田尚弘） |
１．GH分泌不全性低身長症におけるhGH治療へのvery good outcome及びvery poor outcome に関する検討
【目的】
hGH 治療を受けたGH分泌不全性低身長症において、ｆinal heightが非常に良好であったgroup (very good outcome)と非常に不良であったgroup (very poor outcome) を規定する要因につき検討する。
【対象と方法】
1986年3月よりhGH療法を受けた特発性で性腺抑制療法を受けていない症例でｆinal heightに到達した2078例（男子1185例、女子893例）を対象とした。ｆinal heightはBone ageが男子16.5歳以上、女子15歳以上、またはΔHtが1cm以下となった場合とした。
また、very good outcome（Good例）とvery poor outcome（Poor例）は各々、standard outcome例（Std例）のMean Ht + 2SD以上, Mean Ht - 2SD以下とした。群間比較における統計学的処理はANOVA検定の後、多重比較（Dunnett検定）を行った。また、全体として最終身長を規定する因子を検討するため多変量解析を行った。
【結果】
T）very good outcome, very poor outcome 及び standard outcome の３群における各パラメーターの比較（表1, 2）
1） 各groupの人数と最終身長
男子における最終身長（および例数）は、Std例、Good例、Poor例は各々161.4±0.13（SEM）cm（1034名）、172.3±0.39（39名）、149.1±0.38（112名）で、女子は各々148.4±0.13（756名）、158.3±0.36（29名）、137.6±0.36（108名）であった。2） 在胎週数
男女共に3群間に在胎週数に有意差は見られなかった。3） 出生時体重と出生時身長
男女共にPoor群の出生時体重がStd群よりも低値であった（P<0.01）。 また、男女共にGood群はStd群よりも高値であったが、男子のみ有意であった（P<0.05）。出生時身長に関しては男子のPoor群のみがStd群より有意に低かった（P<0.01）。4） 両親の身長と目標身長
男子の場合Good群の父親の身長はStd群を有意に上回った（P<0.01）が、Poor群とStd群との間には有意差が無く、女子では3群間に有意差が見られなかった。一方、母親の身長は男女とも、Good群で高値であり（P<0.01）、 Poor群の場合男子にはStd群との間に差異がなかったが、女子の場合Std群よりも有意な低値を示した（P<0.05）。また、目標身長も男女ともGood群が高値で（P<0.01 & 0.05）、 Poor群に関しては女子のみ有意に低値であった（P<0.01）。5） 診断時の血中IGF-I SD値と負荷試験時の最大GH値
診断時の血中IGF-I SD値および 負荷試験時の最大GH値は男女共Good 群が低値であったが、いずれも男子のみ有意であった（P<0.01 & 0.05）。6） 治療開始時の暦年齢、骨年齢および骨年齢／暦年齢比
治療開始時の暦年齢、骨年齢および骨年齢／暦年齢比は女子のPoor群のみ有意に高値を示した（All P<0.01）。7） 治療開始時の身長と身長SD
治療開始時の身長は男子のPoor群のみがStd群よりも有意に低値であった（P<0.01）（表1）。一方、治療開始時身長の標準からの隔たり（身長SD）は男女共Good群が小さく（P<0.05）、Poor群で大きかった（P<0.01）。8） 治療開始前及び開始後1、2、3年間の身長の伸び率
治療開始前の伸び率は男女ともPoor群のみStd群よりも低値であったが（P<0.01）、治療開始１年前のΔHtSDSには男女ともGood, Poor両群とStd群との間に差異が認められなかった。1、2、3年間の男子の身長の伸び率はGood 群が高値を（P<0.05〜0.01）、Poor群が低値を示した（P<0.01）。一方、女子のPoor群は各年度ともStd群より低値であったが（P<0.01）、Good群とStd群との間に有意差がなかった。ΔHtSDSは男子のGood群では1〜3年目までStd 群より高値であったが、2年目、3年目のみ有意であった（P<0.01）。逆に、Poor群は1〜3年目まで低値であったが3年目のみ有意であった（P<0.05）。 一方、女子においても同様の傾向が見られた（Good群：2年目、3年目、P<0.01； Poor群、1〜3年目、P<0.01）。
U）重回帰分析による最終身長に関与する要因の検討（表3）
多重比較においてGood群、Poor群と有意差を示し、かつ相互に関連性のないfactorをexplanatory variableとしfinal heightをresponse variableとして重回帰分析を行った。表3、4に示すように、男子の場合、治療開始時の身長SD、IGH-I SD、母の身長、出生時体重、父の身長、治療開始後１年間のΔHtSDS（表3）、女子の場合は治療開始時の身長SD、治療開始後１年間のΔHtSDS、骨年齢/暦年齢×100、出生時の体重、治療開始前身長増加、母の身長、父の身長の順に最終身長に寄与するとの結果が得られた。
【結論】
1） GH分泌不全性低身長症においては、標準身長からあまりかけ離れないうちにhGH治療を開始することが、final heightの改善のために有用であると推測された。 2） 出生時体重が少なく、両親の身長が低く、hGH治療開始後1年目の身長増加の不良なケースではfinal height が小さく終わる可能性があり、注意が必要である。
2．日本人GH分泌不全性低身長症のBMI
【最終目的】
日本人GH分泌不全性低身長症患児におけるGH治療前後の体格の変化を、BMIにより検討する。
【今回の研究目的】
日本人小児GH分泌不全性低身長症患児のGH治療前の体格を、BMIにより検討する。
【対象】
成長科学協会データベースに保管されている１９７８〜１９８０年の未治療日本人小児GH分泌不全性低身長症患児の身体計測値224例のうち、以下を除外した169例（男児 137例 女児 32例）
身長・体重からBMIを計算し、0.5歳刻みの年齢としてBMIパーセンタイル値を計算し、各自のBMIパーセンタイル値を日本人小児BMI成長曲線（Ann Hum Biol 2006 33: 444-453）にプロットした。
１） 2歳未満：2例 （男児 1例、女児 1例） ２） 年齢不明：2例 （男児 1例、 女児1例） ３） BMI計算不可（身長あるいは体重のデータなし）：51例 （男児 41例、女児 10例）
【成績】
男児 BMI 中央値（範囲） 41.6（0.00 〜 99.99）パーセンタイル （図1 男児GHD 参照）
女児 BMI 中央値（範囲） 54.7（0.4 〜 99.0） パーセンタイル （図2 女児GHD 参照）
【考按】
日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症に肥満が多いというデータは得られなかった。
今後、対象患児の身長年齢とBMIの関連を検討する予定である。
また、GH治療前後のBMIパーセンタイル値の変化を検討する。
3．成人Turner症候群のフォローの現状についての検討
【目的】
Turner症候群は思春期以降も定期的な受診が必要であり、小児科、内科、産婦人科など多くの診療科にてフォローする必要がある。今後の長期フォロー及びキャリーオーバについて考えるために現状を把握する必要がある。
【対象と方法】
大阪市立総合医療センターを受診した16歳以上のターナー症候群59名に対し後方視的にカルテの調査を行った。
【結果】
平均成人身長はGH治療群(39名)146.3 cm、GH非治療群(17名)142.9 cm、不明(3名)。BMI 平均22 kg/m2。月経について自然発来した者が14名、女性ホルモン治療にて誘発された者39名、不明6名。総コレステロールはBMI 24 kg/m2未満の群で185 mg/dl、BMI 24 kg/m2以上の群は254 mg/dl。骨塩量は検査時、女性ホルモンにて治療中の群が0.7941 gms/cm2(10名)、非治療群(10名)が0.6973 gms/cm2。
主たる受診科は、小児科38名、産婦人科13名、内科5名、精神科3名。また、当センターに通院していた43名の中には明らかに受診が中断している例が9名。ひまわりの会(ターナー症候群の本人・家族の会)に31名が所属(当センター外来通院中21名、他院へ通院中6名、受診中断4名)。28名は未所属(当センター外来通院中13名、他院への通院10名、受診中断5名)。
最終学歴は中学校1名、高校22名(9名在学中)、専門学校2名、短期大学7名、大学11名であった。既婚者が6名(卵子提供により1名は出産)。
【考察】
成人身長については、GH治療により改善を認められた。骨塩量については、女性ホルモンにて治療している群も低値であるが、治療を受けていない群はさらに低かった。主たる受診科は小児科だが、GH治療終了時、他科への紹介後などに受診を中断した症例も認めた。成人期の骨粗鬆症、糖尿病、高コレステロール血症など合併症のリスク、予防のための必要な検査、生活習慣などについて、主治医が説明・指導などを十分に行う必要性が高い。
4. Prader-Willi症候群におけるGH治療効果
GH治療開始時の暦年齢は平均6.4（男7.1、女5.7）歳で、身長SDSは平均-2.9（男-2.8、女-3.0）であった。GH治療開始１年後の身長SDSは平均-2.4（男-2.4、女-2.4）、２年後では平均-1.9（男-2.1、女-1.7）へと変化し、一定の治療効果が確認された。GH治療開始２年前、１年前、１年後、２年後の成長率は表１の通りであった。また、肥満度については表2の通りであった。
以上よりPWS患者へのGH治療によって成長率の改善がみられ、肥満度も改善する傾向にあった。
5．Prader-Willi症候群へのGH療法が、筋肉量と側弯症に与える影響
【はじめに】
Prader-Willi症候群（PWS）では、筋緊張低下と側弯症は高頻度に認める所見であり、その両者の因果関係が問題となっている。成長ホルモン（GH）治療が本症に適応になり5年が経過した。GHは、筋肉量を増加させると言われているがまとまった報告はない。今回、GHが筋肉量に与える影響について検討し、筋肉量増加と側弯症の変動について検討した。
【対象と方法】
患者12名（男5名、女７名、年齢３歳から15歳、欠失8名、片親性ダイソミー4名。GH治療期間は、6から36ヶ月（平均21ヶ月）で、臍部でCTスキャン1スライスを6か月毎に撮影し、横断面で傍脊柱筋量を経時的に計測した。同時に脊柱Cobb角を計測した。4名がCobb角10度以上の側弯症を認めた。
【結果】
筋肉量は、平均年間26.4%（5.4から61.3%）増加した。2名が側弯の改善を認め、それぞれ筋肉量増加は、58.4% と31.7%であった。2名が側弯の悪化を認め、それぞれ筋肉量増加は14.5%と5.4%と改善例に比較して少なかった。
【考察】
GH治療開始に際し、側弯症が問題になる。何故なら、GHが側弯症を進行させる可能性が推察されているからである。PWSでの側弯症の頻度は高く、側弯症の原因の一つとして筋力（特に傍脊柱筋）低下の関与が推察されている。われわれは、GH治療が筋肉量に及ぼす効果を検討し、筋肉量増加と側弯症の関係を考察した。
GHは、筋肉量を有意に増加させた。筋肉量増加は、側弯症が改善された患者の方が悪化した患者に比較して顕著であった。以上から、GHは、筋肉量を増加させ、筋力を改善する事で側弯症の出現あるいは進行を防止させうる可能性があると考えられる。
6．慢性腎不全のGH治療における、腎機能と成長、骨年齢の検討
【はじめに】
成長科学協会に登録されている小児腎不全患者において、GH開始時の身長SDSは-3.20±1.24であり、成長ホルモン開始時の骨年齢は二次性徴の有無にかかわらず約2年遅れていることを前回報告した。今回、腎機能の程度による成長と骨年齢について検討した。
【対象および方法】
対象は、成長科学協会に新規申請された慢性腎不全症例で、成長ホルモン適応の条件を満たし、クレアチニンクリアランス(Ccr)と骨年齢の記載のある306名。平均年齢は9.9±4.3歳、身長SDSは-3.20±1.23であった。対象症例における成長ホルモン開始時のCcr、暦年齢、骨年齢とその差を検討した。
【結果】
対象症例全体のCcrの平均は16.7±15.4ml/min/1.73m2で、骨年齢の平均は7.8±3.9歳であった。
GH開始時におけるCcrを10ml/min/1.73m2未満、10-20 ml/min/1.73m2、21-30 ml/min/1.73m2、31-40 ml/min/1.73m2、41−50 ml/min/1.73m2未満の5群に分けて検討した。結果は以下の表に示す。成長ホルモン開始時にCcrが低いほど、身長ＳＤＳが悪く、腎機能の低下が強いほど低身長である従来の報告と一致する。その際の骨年齢と暦年齢の差は、腎機能が悪いほどその差が大きい。特にCcrが10 ml/min/1.73m2未満の児は透析療法がなされているが、骨年齢と暦年齢との差は10ml/min/1.73m2以上の児と比較し、有意に低かった。
【考察】
腎機能低下例ほど骨年齢の遅れが目立つことが明らかになった。
今後、腎機能による違いによる骨年齢の進行、二次性徴の発来時期などを検討していきたい。