委員会報告
成長ホルモン治療のアドバース・イベントの調査研究

主任研究者	田中　弘之	（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科）
	和田　尚弘	（静岡県立こども病院　腎臓内科）
	西　　美和	（広島赤十字・原爆病院　小児科）
	齊藤　友博	（国立成育医療センター研究所・成育疫学研究室）
	佐藤　真理	（国立成育医療センター内分泌・代謝科）
	寺本　明	（日本医科大学　脳神経外科）
	永井　敏郎	（獨協医科大学越谷病院　小児科）
	横谷　進	（虎の門病院　小児科）

　成長ホルモン治療に関するアドバース・イベント（ＡＥ）について、以下の研究を行った。なお、GH治療中の甲状腺機能検査の変化についての横谷、佐藤の検討結果、永井によるPrader-Willi症候群におけるGH治療と側弯に関する検討結果を別添として加える。

１． 治療成績報告書に記載されたＡＥ情報の抽出
　成長ホルモン分泌不全性低身長症、ターナー症候群、軟骨異栄養症、慢性腎不全、ﾌﾟﾗﾀﾞｰ・ｳｲﾘｰ症候群のＡＥ（分担：西、田中、和田、永井、横谷、佐藤）

2．　文献からのＡＥ情報の集積（分担：西、寺本）

１． 治療成績報告書に記載されたAE情報の抽出

（１） 成長ホルモン分泌不全性低身長症（GHD）とターナー症候群
　2005（H17）年度の治療成績報告書に記載されたAEは成長ホルモン分泌不全性低身長症では85件あり内6件では有害事象のため成長ホルモン療法が中止されていた。
　この6件は、側弯の増悪、下肢成長のアンバランスの増悪、膝関節外反の骨成長に関するものと、脳腫瘍の再発、ループス腎炎の増悪の原疾患によるもの、タンパク尿の出現である。治療の中止にいたらなかった有害事象の中で最も高頻度に見られたものは　検尿異常であり19件認められた。これらの多くは微小タンパク尿であるが、ネフローゼ症候群の発症を認めたものもあった。この他、側弯は6件、下肢痛などの下肢の障害が4件、頭痛などの神経症状は5件に認められた。
　ターナー症候群では16件のAEが報告され、1件で糖尿病発症のため成長ホルモンの使用が中止されていた。
　そのほかGH治療の中止に至らないAEの一覧を表1に示す。

表1　ターナー症候群におけるAEの一覧

（２）軟骨無形成症のGH療法中のアドバースイベントの発症に関する検討

　軟骨無形成症においては上記の3件の報告があり、肥満による閉塞性の睡眠時無呼吸でGH治療の中止にいたった例には注意が必要である。

（３）慢性腎不全に対するGH治療のAE
　本年度、報告されたアドバースイベントは2件であり、腎移植後の拒絶反応でGH治療が中止された例と、CAPDのカテーテル刺入部の感染症の1例であった。

（４）Prader-Willi症候群に対する成長ホルモン療法のAE
　本年度登録があったのは以下の４件であり1件で成長ホルモン投与が中止されている。

　GH投与による身長の急激な増加や筋力の増加が側弯を増悪させる因子であることは想像に難くない。GHDにおけるアドバースイベントにおいても同様に骨格系のアドバースイベントでは側弯の増悪が最も多いものであった。治療前の側弯の有無が重要であろうと考えられる。特に、本年度この領域で特徴的であったのは、下肢に関するAEで、下肢痛や、下肢成長のアンバランス、膝外反などは運動機能に与える影響は甚大であり、今後も注意深い観察が必要な項目である。また、蛋白尿や血尿の発症増悪、ネフローゼ症候群の発症は従来よりGH治療のAEとしてよく知られている。GH投与中の蛋白尿の取り扱いに一定の見解が必要である。
　PWSにおける睡眠中の突然死も注目すべき問題であるが、本年度も成長科学協会の登録上は見出しえなかった。今後も発生について注意していくべきであろう。

2．文献からのＡＥ情報の集積

1998年から2005年文献からの脳腫瘍と成長ホルモンに関する情報　（寺本）

成人 ○	1.	Andreas J, Annice M, Paul AH, et al.: Adult growth hormone replacement therapy and neuroimaging surveillance in brain tumour survivors. Clin Endocrinol 2005;62:698-705. 〔UK〕
成人 ○	2.	Chung TT, Drake WM, Evanson J, et al.: Tumour surveillance imaging in patients with extrapituitary tumours receiving growth hormone replacement. Clin Endocrinol 2005;63:274-279.〔UK〕
小児 △	3.	Ogilvy-Stuart AL, Gleeson H : Cancer risk following growth hormone use in childhood: implications for current practice. Drug Saf 2004;27(6):369-382. 〔UK〕
小児 △	4.	Kedzia A, Obara-Moszynska M, Korman E, et al.: Growth hormone treatment in pituitary insufficiency: selected cases of children with craniopharyngioma and medulloblastoma. Rocz Akad Med Bialymst. 2003;48:28-33.〔Poland〕
小児 ○	5.	Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3136-3141.〔USA〕
小児 ?	6.	Meacham LR, Sullivan K,: Characteristics of growth hormone therapy for pediatric patients with brain tumors in the National Cooperative Growth Study(NCGS) and from a survey of pediatric endocrinologists. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15 suppl 2:689-696.〔USA〕
成人 △	7.	Hatrick AG, Boghalo P, Bringham JB, et al.; Does GH replacement therapy in adult GH-deficient patients result in recurrence or increase in size of pituitary tumours? Eur J Endocrinol 2002;146(6):807-811.〔UK〕
小児 ○	8.	Niu DM, Guo WY, Pan HC, et al.:Rapid enlargement of a residual craniopharyngioma during short-term growth hormone replacement. Childs Nerv Syst 2002;18(3-4):164-165.
成人 △	9.	Frajese G, Drake WM, Loureiro RA.:Hypothalamo-pituitary surveillance imading in hypopituitary patients receiving long-term GH replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(11):5172-5175. 〔UK〕
小児 ○	10.	Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ.: Growth hormone replacement therapy in 15;19(2):480-487. 〔USA〕
小児 ○	11.	Swerdlow AJ, Reddingius RE, Higgins CD,: Growth hormone treatment of children with brain tumors and risk of tumor recurrence. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(12):4444-4449.〔UK〕
小児 ○	12.	Maneatis T, Baptita J, Connelly K.; Growth hormone safety update from the National Cooperative Growth Study. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13 Suppl 2:1035-1044. 〔USA〕
小児 △	13.	Uchino Y, Saeki N, Iwadate Y.:Recurrence of sellar and suprasellar tumors in children treated with hGH relation to immunohistochemical study on GH receptor. Endocr J 2000;47 Suppl:S33-36. 〔日本〕
小児 ○	14.	Howell SJ, Wilton P, Lindberg A.:Growth hormone replacement and the risk of malignancy in children with neurofibromatosis. J Pediatr 1998;133(2):201-205.〔UK〕
小児 ○	15.	Price DA, Wilton P, Jonsson P.:Efficacy and safety of growth hormone treatment in children with prior craniopharyngioma: an analysis of the Pharmacia and Upjohn International Growth Database (KIGS) from 1998to 1996. Horm Res 1998;49(2):91-97. 〔UK〕

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成長ホルモン（GH）治療開始後のT3、T4、TSHの変動
Prader-Willi症候群に対する成長ホルモン療法におけるアドバースイベント