| 主任研究者 | 西 美和 | （広島赤十字・原爆病院 小児科） |
| 齊藤 友博 | （国立成育医療センター研究所・成育疫学研究室） | |
| 佐藤 真理 | （国立成育医療センター内分泌・代謝科） | |
| 田中 弘之 | （岡山大学大学院医歯学総合研究科） | |
| 谷澤 隆邦 | （兵庫医科大学 小児科） | |
| 寺本 明 | （日本医科大学 脳神経外科） | |
| 永井 敏郎 | （獨協医科大学越谷病院 小児科） | |
| 横谷 進 | （虎の門病院 小児科） |
| １． | 治療成績報告書に記載されたＡＥ情報の抽出 成長ホルモン分泌不全性低身長症、ターナー症候群、軟骨異栄養症、慢性腎不全、ﾌﾟﾗﾀﾞｰ・ｳｲﾘｰ症候群のＡＥ（分担：西、田中、谷澤、永井） |
| ２． | H15年度 新規白血病の発症例（日本での18，19例目） |
| ３． | 文献からのＡＥ情報の集積（分担：西、寺本、谷澤） |
１． 治療成績報告書に記載されたAE情報の抽出
（１） 成長ホルモン分泌不全性低身長症（GHD）とターナー症候群
2003（H15）年度（2003年1月1日〜12月31日受付）の治療成績報告書に記載されたAE全て以下に記載しコメントを付けた（表1、２）。
（２）軟骨無形成症のGH療法中のアドバースイベントの発症に関する検討。
2002年から2003年末までの間に成長科学協会に登録された軟骨無形成症に対する成長ホルモン療法のアドバースイベントは7件あり、肥満の増悪 2件、骨格変形（側弯、腰部後弯の進行、足関節内顆突出）の増悪 2件、顔面神経麻痺・副鼻腔炎 1件、てんかんの発症 1件、好中球げんしょう 1件であった。これらのイベントのうち側弯の増悪例のみが成長ホルモン療法が中止された。
軟骨無形成症における肥満の基準が明らかでない以上、肥満の増悪を有意なものとして考えることには問題がある。実際に登録データには肥満の記載はあるものの、その項は空欄であることが多く肥満の頻度についても追跡は困難である。体重も含めた身体データの解析を行い、本疾患における肥満の定義を今後明確にする必要がある。なお、てんかんの発症と好中球減少の2件についてはGH治療との因果関係は否定されている。
（３）慢性腎不全に対するGH治療のAE（2002.12.1〜2003.11.30）
@ 成長科学協会へ登録された症例のAE（2002.12.1〜2003.11.30）
2例の報告書への記載が見られた。1例は腎機能悪化，他方はくる病変化が進行し，GH中止している。前者では因果関係を断定し得ないと判断した。後者は投与前からiPTH900前後と二次性副甲状腺機能亢進症があることからGHの関与は少ないと判断した。
A 最近の文献の要約
Fine RN, Ho Martin, Tejani A, Blethen S.
Adverse events with rhGH treatment of patients with chronic renal insufficiency and end-stage renal disease. J Pediatr 142:539-45,2003.
目的と対象：NAPRTCS（North American Renal Transplant Cooperative Study）に登録され，平均6.5年間GH投与された保存期慢性腎不全児，透析児，移植児におけるAE（副作用）を検討した。
結果：
1.Malignancy
全て腎移植後のPTLD(Post-transplant lymphoproliferative disorder)の発生頻度が15/479 (3.1%), 3.0 /1000pt-yearsであるのに対して，GH(-)の対照移植群ではPTLD：37,その他の悪性疾患を加えて，43/1953 (2.2%), 2.6 /1000pt-yearsと両者間に有意差はない。
2.Slipped capital femoral epiphysis(SCFE)
有意差を認めない。
3.Avascular necrosis(AN)
有意差を認めない。
4.Intracranial hypertension(ICH)
保存期腎不全でGH投与群で：3/1376, 0.335/1000pt-yearsに発症した。発症した3例はGH中止後2,50,1131日に発症しているので，ICHの原因が脊髄液産生亢進にあるとすれば関係があるのは1例のみである。
5.その他
耐糖能，膵炎，腎機能低下，拒絶反応促進，浮腫に有意差を認めない。
結論：慢性腎不全へのGH投与は臨床的に問題となるAEは現時点ではないと考えられる。
（４）Prader-Willi症候群に対する成長ホルモン療法におけるアドバースイベント
‐呼吸障害を伴う患者へのＧＨ使用禁忌について−
はじめに
2002年に2名のＧＨ使用中のＰＷＳ患者の死亡が報告され[1,2]、ＧＨと死因との関連は全く議論されないまま、重度肥満で呼吸障害の重篤な患者でのＧＨ使用が禁忌となった。本邦では、重度肥満の患者では、ＧＨ使用をさけられており、この点での問題はないが、「呼吸障害」あるいは「重度」の定義が曖昧のため、臨床現場での混乱を招いている。
目的と方法
ＰＷＳ患者では、間脳の呼吸中枢異常による中枢性無呼吸と筋力低下や肥満に起因する閉塞性呼吸障害の存在が知られている。しかし、呼吸障害の頻度やＧＨの呼吸障害への影響についての検索はない。そこで、今回われわれは、ＰＷＳ支援グループ（竹の子の会）422名の患者を対象にアンケート調査を行い、318名（75％）から解答をえ、本症での呼吸障害の頻度、パターン、ＧＨの影響について検討した。
結果
呼吸障害ありと答えたのは、92名（29％）であった。この92名の呼吸障害のパターンは、42名（46％）が無呼吸、42名（46％）が閉塞性呼吸障害、23名（25％）が両方のパターンであった。傾眠傾向は、62名（67％）にみられた。
呼吸障害ありの92名中27名がＧＨ使用していた。ＧＨの呼吸障害に対する影響では、改善した9名（33％）、増悪した0名、変化なし18名（６７％）であった。改善したと答えた9名中7名が無呼吸の改善であった。
まとめ
１．ＰＷＳ患者の29％に何らかの呼吸障害を認めた。
２．呼吸障害は、無呼吸と閉塞性障害の両パターンをほぼ同数認めた。
３．ＧＨの使用で呼吸障害の増悪した例はなく、何らかの改善をみた例が33％いた。
文献
1．Nordomann Y, Eiholzer U, et al. Sudden death of an infant with Prader-Willi syndrome --Not a unique case?-- Biol Neonate 2002;82:139-141
2．Eiholzer U, Nordoman Y, et al. Fatal outcome of sleep apnea in PWS during the initial phase of growth hormone treatment. Hom Res 2002;58(suppl 3):24-26
（５）GH治療と脳腫瘍の再発について
従来の大規模な研究から、GH治療と頭蓋咽頭腫の再発の関連は認めておらず、この点についての危惧は不要と考えられます。
しかし、極めて稀ですが下記のような症例報告のように、GHの投与が頭蓋咽頭腫の成長を促した可能性が否定できない症例が存在します。それ故、頭蓋咽頭腫をはじめとする脳腫瘍の治療後にGH治療を行う場合は、投与開始前、投与後6ヵ月目及び12ヵ月目に頭部のMRI検査を行うことを推奨いたします。それ以後は、症候に変化が無ければ1年に1度のMRI検査でよいと思われます。
参考文献
Niu DM, Guo WY, Pan HC, et al.: Rapid enlargement of a residual craniopharyngioma during short-term growth hormone replacement. Child Ner Syst 18:164-165, 2002.
[８歳の男児の頭蓋咽頭腫を手術し、更にガンマナイフ照射を行って十分腫瘍をコントロールした後、3年を経てからGH治療を開始した。残存腫瘍は極めて少量（0.3ml）であったが、GH投与後8ヶ月で明確に増大 (7.5ml)し、11ヵ月後には更に増大（29.4ml）した。]
２．H15年度 新規白血病の発症例（18，19例目）
18例目
15歳11ヵ月 男児 S62年4月1日生
双胎 第２子（兄もGHDでGH治療→H15年2月中止）
在胎 40週、2447g出生、仮死なし、黄疸正常
９歳3ヵ月時（H8年7月）：GHDと診断、身長 -2.34SD
アルギニン試験 9.9ng/ml (頂値) 、 L-dopa試験 7.8ng/ml (頂値)
9歳5ヵ月：GH治療開始（0.19mg/W）、以後も体調良好
15歳10ヵ月（H15年1月）ころより倦怠感、立ちくらみ出現
GH治療中止、 その後他院受診
15歳11ヵ月時（H15年2月21日）：貧血、芽球様細胞認めるため主治医病院紹介 → 某病院に入院 ALLと診断
19例目
5歳8ヵ月男児 Ｈ７年３月９日生
IGHD： Arginine test GH 頂値 7.50 ng/ml
Clonidine test 7.50 ng/ml (AT と同値、確認)
５歳３カ月、 102.4 cm, 14 kg、 GH治療開始
（Ｈ12年６月２日〜12年７月12日：0.5IU/kg/W
〜Ｈ12年11月13日：0.175mg/kg/W
ALL と診断 5歳8カ月 (H12年11月24日)
H12年3月16日 (GH治療2.5カ月前) の検査
RBC 387 X 104/mm3, Hb 10.4 g/dl, Ht 28.7%
WBC 3,940/mm3, Ly. 81%, Pl. 19 X 104/mm3
→ Pre-leukemic か？
３．文献からのＡＥ情報の集積
2003年（H15年）度文献からのAdverse Events情報
| １． |
Adverse events with rhGH treatment of patients with chronic renal insufficiency and end-stage renal disease. Fine RN, et al. J Pediatr 142:539-539, 2003. North American Renal Transplant Cooperative Study 6.5年間：1995/1/1~2001/7/11 Intracranial hypertension：CRIのGH治療ありの1376名中３名：GH治療中止後2, 50, 1131日後に発症、少なくとも2名はGH治療と無関係 透析のGH治療なしの2030名中2名、 移植のGH治療なしの1953名中5名 → GH治療と無関係 悪性腫瘍、大腿骨頭辷り症、avascular necrosis、fluid retention、耐糖能異常、膵炎、腎機能悪化など：GH治療と無関係 |
| ２． |
Growth hormone treatment and risk of solid tumors. A statement from the drug and therapeutic committee of the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE). Juul A, et al. Horm Res 60:103-104, 2003. ヨーロッパの小児内分泌科医の65％は、血清IGF-Iをモニターし、17％がIGF-Iレベルに合わせてGH量を調整している 小児のGH治療中は、IGF-Iをモニターに正常域以上を異常に超えないようにする 固形腫瘍発症のリスクもAEに入れる |
| ３． |
Aplastic anemia during growth hormone (GH) treatment in a girl with idiopathic GH-deficiency. Sugimoto S, et al. Endocrine J 50:469-471, 2003. 鳥取大学小児科 12歳女児、８ trisomy ６歳時：IGHDと診断しGH治療開始 (0.175mg/Kg/W) 12歳時：Aplastic anemiaと診断、骨髄細胞の13％にtrisomy 8を認める |
| ４． |
P2-25 成長ホルモン分泌不全性低身長症の加療中に見られた無痛性甲状腺炎の
1例 寺崎 智行、他．（岡山労災病院 小児科、他） 第37回日本小児内分泌学会、H15年10月1-3日、札幌． 10歳女児、GH治療開始８ヵ月後より甲状腺機能異常に気づく 無症状、 GH治療との因果関係は不明 |
| ５． |
P2-35 高用量成長ホルモン療法中止後に著明な成長率低下を示した特発性低身長の一男児例 佐野 友昭、他 （山梨大学 小児科、他） 第37回日本小児内分泌学会、H15年10月1-3日、札幌． 男児、5歳７ヵ月よりGH治療開始（0.1mg/Kg/W） 成長率：治療１年目＋4.4 SD、２年目 ＋2.1 SD 中止後１年目 −6.6SD、２年目 −2.6SD |
| ６． |
P-39 成長ホルモン投与中に拡張型心筋症を併発した慢性特発性仮性閉塞症の１例 吉村 文一、他．（大阪府立母子保健総合医療センター） 第37回日本小児内分泌学会、H15年10月1-3日、札幌． ４歳６ヵ月時 GHDと診断、GH治療開始、 12歳５ヵ月時 慢性特発性仮性腸閉塞症と診断、 14歳10ヶ月時 拡張型心筋症と診断 |
| ７． |
P2-61 成長ホルモン治療の脂質代謝に及ぼす影響 河野 斉、他（KIGS調査研究委員会） 第37回日本小児内分泌学会、H15年10月1-3日、札幌． GH治療後血清総コレステロール値は治療年数が進むにつれて低下傾向を示したが、治療前との有意差は認めなかった GHDでは、高脂血症（TC＞200mg/dl）の頻度が高く、GH治療はこの脂質代謝異常を改善する可能性が高い |
| ８． |
P-37 Turner症候群における成長ホルモン治療による耐糖能の変化 田中 敏章、他．（国立成育医療センター、成長科学協会） 第76回日本内分泌学会、横浜 H15年5月9-11日 ＧＨ治療によりOGTTの境界型の割合が増加、インスリン抵抗性の増加によるもの |
| ９． |
P315 成長ホルモン治療中に糖尿病を発症した胎内発育不全性低身長症の１例 田中 敏章、他（国立成育医療センター） 第76回日本内分泌学会、横浜 H15年5月9-11日 在胎３８週、出生時体重 1236g、身長 38cm、DMの家族歴なし 9歳2ヵ月時 GH治療開始（１IU/Kg/W）、11歳3ヵ月時 LH-RHアナログ治療開始、 14歳7ヵ月時ＤＭII型と診断 |
| 10． |
P-2-007 低身長に対し成長ホルモン補充療法を行っている肥大型心筋症の1例 藤原 優子、他．（慈恵医大 小児科） 第106回日本小児科学会、福岡、H15年4月25-27日 3ヵ月時 肥大型閉塞型心筋症と診断、 5歳時 GHD治療開始、 ＧＨ治療により心筋肥厚なし、 児、母にSERCA2遺伝子変異を認める |
| 11． |
P-2-262 ＧＨ治療したMCNS例の臨床・腎病理学的検討 前 寛、他．（兵庫医科大学 小児科） 第106回日本小児科学会、福岡、H15年4月25-27日 ネフローゼ症候群の微小変化群（MCNS）の15歳6ヵ月男児 GH治療2年間により腎臓への影響は少ない |
| 12． |
P-16 Severe sleep apnea caused by adenoid hyperplasia in a boy with Prader-Willi syndrome during GH treatment Someya T, et al. （千葉子ども病院） 第17回小児成長障害研究会．京都、H15年11月１日 6歳男児、 5歳時 GH治療開始 (0.25mg/Kg/W）、9ヵ月後severe sleep apnea出現、adenoid hyperplasiaに対して adenoidectomy施行しapneaは改善する → GH治療とsleep apneaとの関係は不明 |
| 13． |
P-23 A case of dilated cardiomyopathy with growth hormone deficiency Koyama S, et al. （独協医科大学 小児科） 第17回小児成長障害研究会．京都、H15年11月1日 新生児期にdilated cardiomyopathyと診断、 12歳時 GHDと診断しGH治療開始 |
| 14． |
P-24 An episode of atrial fibrillation during growth hormone therapy Yorifuji T, et al. （京都大 小児科） 第17回小児成長障害研究会．京都、H15年11月1日 2歳時からGH治療開始、 14歳時に突然にatrial fibrillation出現 → 因果関係 不明 |