指定課題研究報告
　　　成長ホルモン治療のアドバース・イベントに関する研究

主任研究者	西　　 美和　（広島赤十字・原爆病院　小児科）
	齊藤　友博　（国立成育医療センター研究所・成育疫学研究室）
	佐藤　真理　（国立成育医療センター内分泌・代謝科）
	田中　弘之　（岡山大学大学院医歯学総合研究科）
	谷澤　隆邦　（兵庫医科大学　小児科）
	寺本　　明 　（日本医科大学　脳神経外科）
	永井　敏郎　（獨協医科大学越谷病院　小児科）
	横谷　　進　 （虎の門病院　小児科）

　成長ホルモン治療に関するアドバース・イベント（AE）について、次のような研究を行った。

1. 治療成績報告書に記載されたAE情報の抽出
   　成長ホルモン分泌不全性低身長症、ターナー症候群、軟骨異栄養症、慢性腎不全、プラダー・ウィリー症候群のAE（分担：西、田中、谷澤、永井）
2. 各企業からの「使用成績調査」の集計、分析について　（分担：齊藤、佐藤、横谷）
3. 文献からのAE情報の集積（分担：西、寺本）

１． 治療成績報告書に記載されたAE情報の抽出

（１） 成長ホルモン分泌不全性低身長症（GHD）とターナー症候群
2001（H14）年度（2001年1月1日〜12月31日受付）の治療成績報告書に記載されたAE全て以下に記載しコメントを付けた（表1、2）。

（２） 慢性腎不全
　慢性腎不全性低身長症に成長ホルモンが健康保険の適用になって、早5年が経過した。主治医記載の報告書から副作用とされる事象を取り上げたものが表3である。
　大別して、腎機能障害の促進 (腹膜･血液透析への導入、血清クレアチニン・尿素窒素の上昇など)、二次性副甲状腺機能亢進症に関する事象（腎性骨異栄養症、骨くる病性変化、高アルカリフォスファターゼ血症など）、感染症（腹膜透析に伴うカテーテル・皮下トンネル感染・腹膜炎、尿路感染症など）、移植腎での拒絶反応、けいれん、心室細動、心不全、甲状腺機能低下、頭蓋内圧亢進症状などが報告された。
　腎機能障害は糸球体過剰潅流･ろ過が懸念されるが、明らかに腎機能障害の進行を促進したと考えられる例はみられなかった。骨・カルシウム代謝に関しては慢性腎不全に伴う合併症の一つで、二次性副甲状腺ホルモン機能亢進症を抑制すべく、低蛋白･低リン食をはじめとして活性型ビタミンD薬、血清リン低下薬などの保存的な腎不全管理が基本である。成長ホルモン治療中はなお一層厳格な保存期管理が望まれる。
　これらの中で成長ホルモン治療に関係すると考えられる事象は移植腎での拒絶反応、甲状腺機能低下、頭蓋内圧亢進症状が既に報告されているので、今後観察を続けていく必要がある。

表３．慢性腎不全性低身長症に対する成長ホルモン治療有害事象報告
　　　成長科学協会登録データ　:1997/9/1〜2002/11/30

（３） 軟骨異栄養症
　平成14年11月1日現在での軟骨無形成症患者の成長ホルモン治療登録は474例であり、アドバースイベントについての報告は以下の3例であった。
肥満の増悪　 1例
側弯の増悪　 1例
顔面神経麻痺・副鼻腔炎　 1例
　側弯の増悪例は　成長ホルモンの中止に至っていた。前者2例については成長ホルモンの開始以前より存在したものが、悪化したものであり、成長ホルモン治療が悪化を早めた可能性は否定できない。顔面神経麻痺・副鼻腔炎は成長ホルモン治療との因果関係は否定的である。

　表4は市販後調査の一部であるが、成長ホルモン治療開始時には認めなかった症状が、新たに出現するアドバース・イベントは少なく、既に存在する変形が増悪するものがあることに注意すべきである。

（４）プラダー・ウイリー症候群 (PWS)
　PWSに対する成長ホルモン療法(GH)使用が2002年１月に認可され、現在まで約200名の患者にGH療法が開始されている。この間、adverse eventの報告は、白血病発症１例が駿河台日本大学病院小児科 加藤らにより報告された（第36回日本小児内分泌学会、広島）。この患者は、14歳で染色体は欠失型、GH使用5年経過時、骨髄球系抗原陽性急性リンパ性白血病を発症している。GHとの因果関係は不明である。
　文献的には本症における骨髄性白血病発症に関する報告が2003年にDaviesらによりなされている (J Pediatr 2003;142:174-8)。彼らの報告では、1077名の本症患者のアンケート調査で骨髄性白血病の患者が3名が存在しており、この頻度は一般の約40倍であることを明らかにしている。この原因が本症の染色体15q11-q13の異常に起因するのか、本症でみられる肥満などに伴う二次的異常であるのか不明としている。今回の加藤らの報告は、骨髄性白血病になりやすい可能性のある本症患者にGH使用が白血病発症の危険性を増大させないかとの問題点を投げかけている。
　他に、報告はされていないが、永井らは、側弯症の悪化（GH使用9か月経過した2歳4か月女児においてcob角38度から57度）のためGH療法中止を経験している。側弯症がGH療法で顕在化あるいは増悪することは知られており、PWS患者の80%に10度を越える側弯症があり、15〜21%に臨床的に問題となる側弯症が存在することを考慮し、側弯症の検査は定期的に実施することは肝要である。他に、肝臓の先天性血管腫を有した児（新生児期プレドニン療法で退縮させ、5歳8か月齢まで、CT上石灰化を認めるのみの女児で、GH療法開始）で、GH療法１か月で肝機能悪化（ALT 77 IU/ml, AST 120 IU/ml）のためGH中止した。GHと肝機能障害の関連は不明だが、複数回の中止、再開を繰り返したところ、GH投与、中止に伴い、肝機能が増悪、改善を繰り返しGHと肝機能障害の関連が推察された。しかし、GH療法中腫瘍の増大はなく、腫瘍と肝機能障害の関連は判然としない。

２． 各企業からの「使用成績調査」の集計、分析について（経過報告）

（１）合併症と有害事象
　成長ホルモンを販売する製薬会社から、合併症、有害事象、臨床検査値を含むデータの提供を受けた。この調査を実施するための調査票を作成し、電子ファイルにより提供を受けた。調査票には基礎疾患の診断名、合併症、投与量、併用薬剤、効果、有害事象、発現時期、その転帰、各種臨床検査成績を含めた。なお、倫理的配慮として、患者個人の特定ができる項目は除外し、臨床データの提供に関して主治医の了承を得た。
　日本の主要5社からのデータ提供を受け、計5551人のデータが集まった。データの不備例などを除外し、今回は合併症と有害事象について、男女別にその内容と頻度を集計した。表5に合併症を、表6に有害事象を示した。合併症に関しては1人で複数有する人もあり、表には示さなかったが、約7％は複数の記載があった。
　今後は、基礎疾患や年齢、投与量、併用薬剤などと有害事象の関係、成長ホルモン投与による臨床検査値の変化などの検討を進めることになっている。

（２）成長ホルモン（GH）治療開始後の検査値の変動
　GH投与中の検査値の変動に関しては、大きな集団を対象とした報告は少ない。GH治療を受けている約10000名を対象とし、GH投与開始後の検査値の変動を検討した。
　GH治療を受けている10115名のうち、GH治療開始時、治療開始後3、6、9、12ヶ月目のデータが揃っている者のみを対象とした。検討した検査値はGOT、GPT、LDH、γGTP、ALP、BUN、Cr、T-Cho、Na、K、Cl、Ca、P、WBC、RBC、Hb、Ht、Plt、HbA1c、T3、T4、TSHである。ALPは単位が2種類（KA、IU/l）あるため、開始時の値を100％として検討した。
　有意差が認められたもの（GOT、GPT、LDH、BUN、T-Cho、P、T3、TSH）とALP、T4の変動のみを表7に示す。
　GOT、GPTの一過性の増加、ALP、Pの増加は、これまでの報告と同様である。ALP、Pの増加はGHの（骨）成長促進作用によるもの、BUNの低下はGHの同化作用によるもの、またT-Choの低下はGHの脂肪分解作用によるものと推察される。甲状腺機能ではT4に変化はないものの、T3が有意に増加しており、T4からT3への変換がGHにより促進されたと考える。
　GH投与開始後1年間の検査値の変動を検討した。今後、さらに詳細な検討と生理的変動範囲の設定を行う予定である。

３． 文献からのAE情報の集積

（１）2002年文献からの報告

1. High dose growth hormone treatment induces acceleration of skeletal maturation and an earlier onset of puberty in children with idiopathic short stature.
   Kamp GA et al. Arch Dis Child 87:215-220, 2002.
   　　思春期前でのhigh dose GH 治療は、骨年齢を促進させ思春期発来を早める　→　特発性低身長（ISS）に対するGH治療効果は限定的なものと考えられる
   　　思春期発来の無い26人男児(4−10歳)、　9人女児（4−8歳）をGH治療群(n=17)と対象群(n=18)に分ける。GH分泌試験　正常。
   　　GH治療群：Ht SDS for CA -2.6 SD →　-1.4 SD for CA
   　　　　　　　　　骨年齢が2年間に3.6年と促進し　思春期も早く発来する
   
   
2. 　Risk of disease recurrence and second neoplasmas in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survivor study.
   　Sklar C et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3136-3141, 2002
   　GH治療を受けた361人(再発9人)；　CNS腫瘍　172人、白血病　122人、軟部組織肉腫　43人、　神経芽腫　17人
   　　　GH投与開始が6．2年間(中央値)フォロー
   　GH治療を受けていない12，963人（再発502人）
   　GH治療は元の腫瘍の再発を増加させない
   　白血病では、GH治療によりsecond tumorの発症が高まる可能性が気になるが、症例数が少ないので断定はできない
   
   
3. 　Short boys treated with growth hormone show normal progression of testicular size and achieve normal serum testosterone concentrations.
   　Ankarberg-Lindgren C et al. Eur J Endocrinol 146:681-685, 2002.
   　84人のIGHD、　27人のISS；　思春期の1年以上前にGH治療開始、
   　　最低4年間は治療、全例成人身長に達していた
   　　全例　血清テストステロン値、睾丸容量は正常であった。
   　小児期にGH治療を受けた成人男性の生殖機能の評価が必要である。
   
   
4. 　Lumbar bone mineral density at final height and prevalence of fractures in treated children with GH deficiency.
   　　　　Baroncelli GI et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3624-3631, 2002.
   　　46人のGHD（男児　29人、女児　17人）
   　　平均LumbarBMDは、対照と比して相違なかった。
   　　骨折を認めた患者のBMDは、骨折の無かった患者のBMDより低値であった。
   
   
   
5. 　A boy who had to abandon GH therapy because of type 2 diabetes mellitus accelerated by a large amount of soft drinks and central polyphagia after surgery for craniopharyngioma.
   　　　　Yokota Y et al. Clin Pediatr Endocrinol 11(Suppl 17):61-64, 2002.
   　　16歳　男児；　15歳時にcraniopharyngiomaの摘出、その後l−T4、hydrocortisone、DDAVP、GH治療。GH治療3週間後にいわゆるペットボトル症候群によるhyperosmolar non-ketotic diabetic comaになる。GH治療中止、その後体重減少よりGH治療再開するも、体重が増加したために中止する。
   
   
6. Growth hormone treatment and pseudotumor cerebri: coincidence or close relationship?
   　　　　　Reeves G et al. J Ped Endocr Metab 15 :723-730, 2002.
   　NCGSデータベース使用。
   　PTC頻度：　一般小児　1：10万人、　GH投与患者　その約100倍高いターナー症候群　300：10万人、腎不全　565：10万人、
   　GHD　9.4：10万人、　ISS　15：10万人、PTCの小児の40％、未成年の80〜90％が肥満
   　GHがBBBを通過して脈絡叢のGHレセプターに結合しIGF-I産生を刺激する
   　　→IGF-Iが脈絡叢にあるI型レセプターに結合して過剰なCSF産生を刺激する
   　　→PTC発症
   
   
7. Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959-85: a cohort study.
   　　Swerdlow AJ, et al. Lancet 360:273-277, 2002.
   Risk of cancer after growth-hormone treatment
   　　Giovannucci E, et al. Lancet 360:268-269, 2002.
   UKでの1959-1985年に下垂体から抽出されたGH治療受けた1848人
   　Cancer incidence　は1995年12月まで、　mortalityは2000年までフォロー
   　GH治療患者ではcancerによるmortalityは有意に高い、 特にcolorectal cancer, Hodgkin’s disease
   しかし対象数が少ないため　断定は出来ない
   
   
8. 成長ホルモン分泌不全性低身長の治療中に大腿骨頭すべり症をきたした１男児例
   　　鈴木　光幸　他　（順天堂伊豆長岡病院小児科）
   　　第99回日本小児科学会静岡地方会、日本小児科学会雑誌 106:1520,2002.
   男児　11歳時　鞍上部胚細胞腫：手術、放射線療法
   　　15歳時　GHDに対するGH治療開始、5ヵ月後に左股関節痛出現
   　　　　　→ 大腿骨頭すべり症
   
   
9. 成長ホルモン投与後に著名なPTH上昇を呈したPD患児の検討
   　　和田　尚弘　他　（静岡県立こども病院　腎臓内科）
   　PD施行後GH治療開始し intact PTH 1000pg/ml以上を呈した3症例
   　PD導入後6ヵ月以内にintact PTH 1000pg/ml以上に上昇
   　　1例に明らかな残腎機能低下
   
   
10. O-05 成長ホルモン補充療法中に骨髄系抗原陽性急性リンパ性白血病を
    来たしたPrader-Willi症候群の一例
    　　加藤　麻衣子　他（駿河台日本大学　小児科）
    　　第36回日本小児内分泌学会　広島　H14年10月
    10歳時からGHDとしてGH療法開始、2001年8月に軽度pancytopenia
    　その後骨髄系抗原陽性急性リンパ性白血病と診断・治療
    
    
11. P-65 GH治療中に好中球減少症を呈し自己免疫性好中球減少症と診断された１例
    　　曽根　滋巳　他（八雲総合病院　小児科）
    　　第36回日本小児内分泌学会　広島　H14年10月
    家族歴に自己免疫疾患、血液疾患あり
    H2年（5歳9ヶ月）から成長科学協会の適応を得てGH治療開始
    　H11年ころから白血球減少、GH治療中止
    　16歳時　骨髄検査、血清中に好中球に対する抗体検出→自己免疫性好中球減少症と診断
    
    
12. P-125 成長ホルモン治療中に心筋症を合併したCostello症候群の一例
    　　　間部　裕代　他（熊本大学発達小児科）
    　　　第36回日本小児内分泌学会　広島　H14年10月
    　7歳よりGHDと診断、GH治療開始
    　9.5歳時　心筋症と診断、GH治療中止

（２）1998〜2002年までのGHと脳腫瘍再増大に関する文献
　Pub MedによってGH, brain tumor, recurrenceのkey wordsで抽出された論文の中、抄録内容から今回の検索目的と合致していると思われたもの13論文を選択した。その中で、EBM的観点から価値があると思われたのは次の6論文であり、いずれも小児GHDの治療例を対象としていた（文献1,6,7,8,12,13）。一方、成人GHDに関しては文献3と5の2論文があるが、いずれも追跡症例数（75〜100例）が少なく追跡期間（3〜4年以内）もやや短かった。
　以上の8論文からは目下GH療法が脳腫瘍の再増大に積極的に働いているという事実は否定的であった。しかし、症例報告レベルではGH療法中の急速な頭蓋咽頭腫の増大も知られており（文献4）、治療期間中の定期的な画像検査は必須である。今後適切な検査スケジュールを検討する予定である。

1. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3136-3141.
   
   
2. Meacham LR, Sullivan K.: Characteristics of growth hormone therapy for pediatric patients with brain tumors in the National Cooperative Growth Study(NCGS) and from a survey of pediatric endocrinologists. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15 suppl 2:689-696.
   
   
3. Hatrick AG, Boghalo P, Bringham JB, et al.; Does GH replacement therapy in adult GH-deficient patients result in recurrence or increase in size of pituitary tumours? Eur J Endocrinol 2002; 146(6):807-811.
   
   
4. Niu DM, Guo WY, Pan HC, et al.:Rapid enlargement of a residual craniopharyngioma during short-term growth hormone replacement . Childs Nerv Syst 2002; 18(3-4):164-165.
   
   
5. Frajese G, Drake WM, Loureiro RA.:Hypothalamo-pituitary surveillance imaging in hypopituitary patients receiving long-term GH replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(11):5172-5175.
   
   
6. Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ.:Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. J Clin Oncol 2001 15; 19(2):480-487.
   
   
7. Swerdlow AJ, Reddingius RE, Higgins CD.:Growth hormone treatment of children with brain tumors and risk of tumor recurrence. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(12):4444-4449.
   
   
8. Maneatis T, Baptista J, Connelly K.;Growth hormone safety update from the　National Cooperative Growth Study. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13 Suppl 2:1035-1044.
   
   
9. Modha A, Vassilyadi M, George A.:Medulloblastoma in children the Ottawa experience. Childs Nerv Syst 2000; 16(6):341-350.
   
   
10. Uchino Y, Saeki N, Iwadate Y.:Recurrence of sellar and suprasellar tumors in children treated with hGH relation to immunohistochemical study on GH receptor. Endocr J 2000; 47 Suppl:S33-36.
    
    
11. Moshang T Jr.:Use of growth hormone in children surviving cancer. Med Pediatr Oncol 1998; 31(3):170-172.
    
    
12. Howell SJ, Wilton P, Lindberg A.:Growth hormone replacement and the risk of malignancy in children with neurofibromatosis. J Pediatr 1998; 133(2):201-205.
    
    
13. Price DA, Wilton P, Jonsson P.:Efficacy and safety of growth hormone treatment in children with prior craniopharyngioma: an analysis of the Pharmacia and Upjohn International Growth Database (KIGS) from 1998 to 1996. Horm Res 1998; 49(2):91-97.
    
    

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