表1
指定課題研究報告
成長ホルモン治療のアドバース・イベントに関する研究
主任研究者 横谷 進 （虎の門病院小児科） 齋藤友博 （国立小児病院小児医療研究センター環境疫学） 田中弘之 （岡山大学医学部小児科） 谷澤隆邦 （兵庫医科大学小児科） 寺本 明 （日本医科大学脳神経外科） 西 美和 （広島赤十字・原爆病院小児科） 渡辺 昌 （東京農業大学応用生物科学部栄養科学科）
成長ホルモン治療に関するアドバース・イベントについて、次のような検討を行った。
1. 治療成績報告書に記載されたAE情報の抽出（分担：谷澤、田中、横谷）
2. 各企業からの「使用成績調査」の集計について−経過報告−（分担：横谷、齋藤）
3. 2000年の文献からのAE情報（分担：西）
それぞれについて報告する。
１．治療成績報告書に記載されたAE情報の抽出
(1) 成長ホルモン分泌不全性低身長症とターナー症候群
2000年度において臨床上きわめて重要なAEの報告が2件あった。
【ターナー症候群における結腸癌の発生】関東地方の14歳女子。ターナー症候群（核型45,X）。1995年6月よりhGH 0.5IU/kg/w、2000年6月より0.8IU/kg/wにて治療中のところ、2000年12月腹痛、イレウスで発症した。病理診断：adenocarcinoma, stage W。【成長ホルモン分泌不全性低身長症における白血病の発生】 北陸地方の5歳男子。成長ホルモン分泌不全性低身長症。2000年6月よりhGH 0.5mg×5/w（体重14kg）にて治療開始。9月に白血球数2,440/mm 3、ヘモグロビン9.1g/dl。鉄剤に不応の貧血が進行し、11月にhGH中止、急性リンパ球性白血症の診断。
なお、Gravholt(J. Clin. Epidemiol 51:147, 1998)によるとターナー症候群の成人において4例の消化管腫瘍が診断され、その危険率は一般の4.9倍であったと報告されている。
Nishi(J. Clin. Endocrinol. Metab 84:1961, 1999)が本邦における1975年から1997年12月までの15例の白血病の疫学的検討を報告して以来、初めての新規の白血病発症と考えられる。
(2) 慢性腎不全
2000年11月末までに成長科学協会に登録された申請症例数は281例で、うち275例が適応となった。原因疾患は先天性・遺伝性腎尿路疾患（腎低形成・異形成が最多、逆流性腎症、先天性ﾈﾌﾛ-ｾﾞ症候群、アルポート症候群、など）が58%を占める。慢性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、急速進行性腎炎などの後天性疾患は40%である。
申請時年齢は12-13歳にピークがあるが、2-5歳の幼児期も少なくない。申請時の腎機能は内因性クレアチニンクリアランス<10ml/min/1.73uが49%を占める。
成長速度の変化は、治療６か月後の値を換算した場合、治療前3.78±3.03cm/年が１年後6.57±2.62cm/年と倍増している（p<0.0001）。身長ＳＤＳでは-3.18±1.09 → 3.10±1.18（p="0.019）と改善している。長期GH投与後の身長SDSの変化では治療開始1-2年間は身長SDSの改善が認められるが、長期的には効果が減少する。欧米の成績に比して効果が少ない理由として、本邦での保険適応開始量が欧米の半分以下であることも大きく関係している。<br"><0.0001）。身長SDSでは、
-3.18±1.09→-3.10±1.18(p=0.019）と改善している。長期GH投与後の身長SDSの変化では治療開始1-2年間は身長SDSの改善が認められるが、長期的には効果が減少する。欧米の成績に比して効果が少ない理由として、本邦での保健適応開始量が欧米の半分以下であることも大きく関係している。
治療成績報告書に記載されている合併症を抜粋したが、成長ホルモンとの因果関係の明白な合併症は登録されていない（表１）。
表1
(3) 軟骨異栄養症
軟骨異栄養症（軟骨無形成症と軟骨低形成症）の治療成績報告書は、1997年6月から2000年11月末までに206名について提出され、419治療年のデータが集積された。このうちで、とくに、大孔狭窄、水頭症、脊髄・馬尾圧迫、脊柱管狭窄、神経障害については、必須項目として回答がよせられているが、そのいずれについてもhGH治療中に発症または増悪したという記載がない。
２．各企業からの「使用成績調査」の集計について（経過報告）
国内における成長ホルモン製剤の成長ホルモン分泌不全性低身長症への使用は1988年9月15日に始まり、以後10年間の使用成績調査は販売5社によって集計され、すでに厚生省に報告されている。厚生省が再審査結果を告示した後に、5社からAEにかかわるデータの提供を受けることができれば、9000名以上の症例の集積が可能になる。
そのために、成長科学協会アドバース・イベント調査研究委員会では5社に協力を要請し、各社から積極的な協力を得ることができた。2000年6月から10月までの間に、各社を通じてすべての主治医に働きかけ、使用成績調査のデータの使用についての了承を取得するように努力した。その結果、該当する症例数合計9695例のうち6642例（68.5％）について、データ使用の了承が得られた。
今後、厚生省の再審査結果の告示を待って各社から匿名化されたデータの提供を受け、AEの検討を行う。
３. 2000年の文献からのアドバース・イベント情報
(1) 成長ホルモン治療中にエナメル上皮腫を発症した１女児例
稲田 浩 他 (大阪市立大学 小児科)
小児科臨床 53:1939-1942, 2000
低身長(GHD)のためにGH補充療法後３年１０カ月で、歯原性腫瘍（組織検査はameloblastoma）を発症した９歳女児 。両者の因果関係はないと考えられた。
(2) 成長ホルモン治療中に再生不良性貧血を発症した１２歳女児例
杉本 守治 他（鳥取大学 小児科)
ホルモンと臨床、内分泌 興味ある症例 第37集、187-190, 2000
12歳 女児 8番染色体トリソミー、 完全GHD
６歳２カ月時よりGH治療開始、１２歳時に再生不良性貧血を発症
GH治療と再生不良性貧血の発症との因果関係は不明
(3) P-24 治療中に特発性食道破裂(Boerhaave 症候群)をおこした成長ホルモン分泌性
低身長症の１例
森田 智 他 （鹿児島生協病院 小児科）
第34回 日本小児内分泌学会、 2000年 10月、福岡
16歳 男児 46,XY,22qh+
6歳6カ月より完全GHDに対してGH治療
GH治療との関連は不明だが、関連性は薄いものと思われる。
(4) P-34 GH治療中にミトコンドリア異常症を発症した１例
吉村 文一 他 （大阪府立母子保健総合医療センター）
第34回 日本小児内分泌学会、2000年 10月、福岡
13歳 男児、 １４歳の姉もミトコンドリア異常症
７歳時よりGHDに対してGH治療開始
ミトコンドリア異常症の症状出現してもGH治療継続中
(5) P-97 鞍上部胚芽腫による汎下垂体機能低下症の補充療法中に腎硬化症を来した
女児例
荒木 久美子 他 （土佐希望の家）
第34回 日本小児内分泌学会、2000年 10月、福岡
13歳 女児
8歳時にGHDと思春期早発症と診断、 12歳から蛋白尿出現、腎生検で診断
(6) P-105 拡張型心筋症を合併した成長ホルモン分泌不全症の１例
石原 政行 他 （高知医科大学 小児科）
第34回 日本小児内分泌学会、2000年 10月、福岡
４歳時からGHDに対するGH治療開始、 ９歳３カ月時から心症状出現
(7) P-107 潰瘍性大腸炎を合併した性腺機能不全を伴う成長ホルモン分泌不全性低身長の１例
佐伯 啓介 他 （滋賀医科大学 小児科）
第34回 日本小児内分泌学会、2000年 10月、福岡
14歳 男児
(8) P-110 成長ホルモン補充療法開始直後に発症したIDDMの一女児例
松井 克之 他 （滋賀医科大学 小児科）
第34回 日本小児内分泌学会、2000年 10月、福岡
９歳３カ月 女児 従姉妹にIDDMあり
GH開始後１カ月以内にIDDM発症
GAD抗体、ICA抗体、GH抗体 陰性、 ミトコンドリア遺伝子検査 正常
(9) P-185 成長ホルモン補充療法中に発症したFSGS variant の一男児例
第３５回 日本小児腎臓病学会 2000年 ６月、福岡
９歳 男児
１年９カ月前からGHDに対してGH治療 GH治療中止
(10) 成長ホルモン療法中に診断されたIgA腎症の２例
第17回 中国四国小児腎臓病学会 2000年 10月、松山
１１歳 男児 GH治療開始前に微少血尿あり、１年後に高度蛋白尿
９歳 男児 GH治療開始4.5年後に溶連菌感染後肉眼的血尿出現
(11) Leukemia in a patient treated with growth hormone
Aktan M, et al.: Endocrine J 47:471-473, 2000
２５歳 男性
GH治療開始４カ月後にAML発症
因果関係 不明
(12) Incidence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in children and adolescents receiving growth-hormone treatment.
Cutfield WS, et al.: Lancet 355:610-613, 2000
(13) Can growth hormone therapy cause diabetes ?
Jeffcoate W.: Lancet 355:589-590, 2000
(14) Can grwoth hormone therapy cause diabetes ? Author's reply
Monson JP, et al.: Lancet 355:1728, 2000
Jeffcoate WJ. : Lancet 355:1728-1729, 2000
(15) Growth-hormone treatment and risk of diabetes Author's reply
Fukui M, et al. Abbott J, et al. Spyer G, et al. Cutfield WS, et al.
Lancet 355:1912-1914, 2000
(16) 成長ホルモン療法中の小児や青年における糖尿病および耐糖能低下の発現率
河野 斉 監修 GH World Today 13 ファルマシア・アップジョン
KIGSのdata (i987-1997)
特発性、続発性GHＤ、特発性低身長、ターナー症候群、プラダーウイリー症候群、慢性腎不全など23,333例におけるGH治療中に１８例の２型糖尿病が発症。その発症率は、対照の６倍も高い。
問題点@ １８例中７例がＤＭ危険因子（ターナー症候群、プラダーウイリー症候群、続発生GHD、慢性腎不全など）を有している。他の１例はGH治療前に耐糖能低下を認めている。
従って、この８例を除外して考えるべきである。A KIGS登録の確実性：DMのない例の中にはKIGSに登録されていないのがかなりあるのではないか。 B DM診断基準：対照は米国旧基準、本論文では新基準
DM発症の危険因子のない特発生GHDで、GH治療によりDM発症頻度が本当に高まる？
(17) Growth hormone replacement therapy is not associated with retinal changes
Blank D, et al.: J Clin Endocrinol Metab 85:634-636, 2000
61例 （男性 36例、女性 25例、年齢 42.5±17.3歳）
小児期発症のGHDは8.4±3.7年間GH治療
成人期発症のGHDは3.5±2.1年間GH治療
GH 1.7±0.7 IU/day
Koller E, et al.: Retinal chnages mimicking diabetic retinopathy in two nondiabetic, growth hormone-treated patients. J Clin Endocrinol Metab. 33:2380-2383, 1998 が報告しているようなretinal changesはみられなかった。
(18) No retinal changes with growth-hormone treated therapy?
Roggla G. Lancet 355:473, 2000
Blankの報告で、定期的眼科的検査は不必要か？ → NO !
Retinal complications はrareであるので、継続的調査が必要である。
(19) A study of chromosomal aberrations and chromosomal fragility after
recombinant growth hormone treatment
Slyper AH, et al.: Pediatr Res 47:634-639, 2000
24例の古典的GHD、ターナー症候群、neruosecretory GH dysfunctionを対象。
GH治療は、spontaneous chromosomal aberrations or chromosomal fragilityに影響しない。
(20) High-dose growth hormone does not affect proinflammatory cytokine
(tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and interferon-γ) release
from activated peripheral blood mononuclear cells or after minimal to
moderate surgical stress.
Zarkesh-Esfhani SH, et al.: J Clin Endocrinol Metab. 85:3383-3390, 2000
high-dose GH治療は、proinflammatory cytokine response to surgery or endotoxinに影響しない。→ critically ill patients にGH治療によってmortalityが高まるとのreport＊があるがimmune modulation以外のfactorか。
＊ Takala J, et al.: Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults. N Engl J Med 341:78-792, 1999.
最近は、このreportに対しては否定的な report が多い。
(21) Carbohydrate metabolism during long-term growth hormone (GH) treatment
and after discontinuatin of GH treatment in girls with Turner syndrome
participating a randomized dose-response study.
Sas TCJ, et al.: J Clin Endocrinol Metab. 85:769-775, 2000
長期間（７年間）の8IU/u/dayのGH治療は、glucose levelに影響しなかったが、insulin levelが高値になった。
この長期間のhyperinsulinismの影響は不明である。